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北理工在光能源协同小核酸药物抗肿瘤方面获得停顿


近期,北京理工大学黄渊余课题组在小搅扰核酸(siRNA)和光能源疗法(PDT)结合医治肝癌方面获得新停顿,相干研讨功效以“ROS-Activatable siRNA-Engineered Polyplex for NIR-Triggered Synergistic Cancer Treatment”为题颁发在顶级期刊《ACS Applied Materials & Interfaces》(IF=8.758)上。该任务第一作者为北京理工大学博士研讨生张萌洁,通信作者为北京理工大学黄渊余研讨员。

作为RNA搅扰(RNAi)的首要范例,小搅扰RNA(siRNA,小核酸)是将来生物制药范畴的新兴代表性手艺之一。今朝环球已有3种siRNA药物获批上市(Onpattro、Givlaari、Oxlumo)。但siRNA药物须要进入到细胞质能力阐扬感化,若何高效入胞、并进一步高效从内在体中逃逸到细胞质,是非常首要而挑衅的迷信题目。光能源疗法(PDT)是指操纵光敏药物和激光医治特定疾病的一种新方式。在氧气存在的环境下,用特定波长照耀病变部位,能挑选性地使病变构造的光敏药物活化,在此进程中发生的活性氧(ROS)可对方针构造及细胞停止杀伤,完成医治。同时,有研讨标明ROS可进步细胞膜和内在体膜的通透性,这将有益于siRNA药物入胞和内在体逃逸。

图1 PPTC/siRNA感化机制表示图及研讨思绪

基于以上考量,该研讨设想了一种聚乙二醇(PEG)润色、ROS呼应的阳离子聚合物PPTC,该阳离子聚合物可高效负载抗RRM2基因的siRNA药物,构成不变、均一的PPTC/siRRM2纳米药物系统。RRM2是一种脱氧核糖核酸酶复原亚基,与多种癌症的发生成长紧密亲密相干,缄默RRM2可增进肿瘤细胞发生凋亡。该复合物进入到细胞后,在近红外光的照耀下能有用降解聚合物、发生ROS,ROS可粉碎内在体膜、增进内在体逃逸,同时粉碎细胞膜使肿瘤细胞发生凋亡。而进入胞质的siRNA按捺RRM2的抒发,可有用禁止癌细胞增殖,从而从“促凋亡、抑增殖”双角度完成协同抗肿瘤医治(图1)。

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图2 PPTC/siRNA复合物在细胞程度的效应和机制研讨

研讨职员起首在肝癌细胞上转染该小核酸药物系统,激光共聚焦显微镜(Confocal)成果显现,该系统可高效进入到细胞中;且比拟于未光照组,经光照处置后,siRNA的内在体逃逸效力获得有用进步(图2A)。生物电镜(BioTEM)的研讨证实,该系统经光照后发生的ROS,可有用进步细胞膜通透性,并对肿瘤细胞停止杀伤(图2B)。

图3 PPTC/siRNA在CDX和PDX肿瘤模子中的药效研讨

进一步,研讨职员在小鼠上别离成立了肝癌细胞系异种移植的CDX模子(图3A-C)和肝癌患者癌构造异种移植的PDX肿瘤模子(图3D-F)。研讨标明,在这两种肿瘤模子中,PPTC/siRNA药物系统都可有用按捺肿瘤发展,增进癌细胞凋亡。值得注重的是,数据证实该药物系统表现出杰出的光能源与siRNA医治协同效应,比拟于零丁利用siRNA或零丁停止光照处置,两者结合可明显进步RRM2的基因缄默效力,晋升小鼠肿瘤发展的按捺结果(图3A-B)。同时,该复合物在细胞和植物体内都揭示出了杰出的宁静性。

该任务为若何进步siRNA药物的递送效力(进入靶细胞、逃出内在体达到胞质)供给了新思绪,并为近红外光触发的小核酸药物和光能源协同抗肿瘤医治供给了示例。


作者简介:

黄渊余,北京理工大学研讨员、课题组长、博士生导师。研讨乐趣首要环绕核酸手艺与药物睁开。今朝在Nano Today、Adv Funct Mater、Nano Lett、Biotechnol Adv等期刊颁发SCI论文50余篇;此中第一或通信作者论文30余篇,含IF>10论文13篇、ESI高被引论文3篇。著作专著6章、中文课本1部;请求专利6件,含受权PCT专利2件。前后掌管国度天然迷信基金等名目10余项。当选北京市科技新星(2020)、北京市科协进步前辈任务者(2020)等声誉。是中国生物物理学会纳米生物学分会秘书长、理事,另4个学会理事或委员,及多个期刊编委。

论文概况:

Mengjie Zhang, Yuhua Weng, Ziyang Cao, Shuai Guo, Bo Hu, Mei Lu, Weisheng Guo, Tongren Yang, Chunhui Li, Xianzhu Yang, and Yuanyu Huang*. ROS-Activatable siRNA-Engineered Polyplex for NIR-Triggered Synergistic Cancer Treatment. ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 32289−32300.

教员主页:http://arims.memecu.com/xzdw/qnggjs/tbyjy/178349.htm

论文链接:http://dx.doi.org/10.1021/acsami.0c06614


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